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東富龍之納米晶注射劑制備系統的若干關鍵性問題

一、引言

       納米晶注射劑是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學途徑,通過降低藥物粒徑至納米級,可顯著增加藥物飽和溶解度和溶出速度,且載藥量可以較大提高。雖然,納米晶注射劑有著卓越的優點,但其產品的生產將依托于相應工藝與設備。

       納米晶制備系統是其產品生產的關鍵。隨著國內相關工藝和設備的逐步迭代和完善,自動化制備技術已經成熟運用在納米晶制備系統中,也是高壓均質機、球磨機、高速剪切機、投料隔離器等關鍵性設備的充分整合和運用。

二、納米晶制備工藝與系統模塊簡介

納米晶制備工藝如圖1。


圖1 納米晶制備工藝

      納米晶制備系統可分如下設備模塊:公用工程模塊、輔料配制模塊、投料模塊、均質模塊,中轉模塊、灌裝模塊、CIP/SIP模塊。

三、納米晶制備的若干關鍵性問題

       納米晶注射劑制備過程的關鍵控制點比較多,這也是其被劃分為復雜注射劑行列的原因之一。主要包括:攪拌量、過濾方式的選擇、沉淀引起的均一性、粒徑控制、收率等等問題。也可羅列成圖2所示的幾個關鍵性問題。本文就其中幾個關鍵性問題進行探討。


圖2 納米晶制備的關鍵性問題

3.1 投料與無菌性問題

       納米晶藥物的特性決定了其大部分無法采用除菌過濾的方式來除菌,無菌配制仍是較合理的選擇方式,所以配制過程中的無菌保證至關重要。特別是,無菌API可通過無菌隔離器的方式投入,在隔離器內部實現稱量、投料,既保證無菌性,又降低粉料的殘留。圖3為帶無菌隔離器的納米晶制備系統。


圖3 帶無菌隔離器的納米晶制備系統

3.2 粒徑控制問題

       對于部分納米晶產品(非微粉化API),需要通過制備系統進行再次超細化,目前常用的方法有高壓均質法和球磨法。而高壓均質法和球磨法超細化的比較如圖4。

       通常,粒徑分布越均勻,混懸劑的穩定性越好。因此,制備系統的工藝設計對提供粒徑分布的均勻性影響也比較關鍵。


圖4 高壓均質法和球磨法超細化的比較

3.3 收率與系統設計問題

       目前,納米晶類注射劑屬于高附加值產品,由于制備過程產品濃度高,批次量少,灌裝量小,若在制備過程的設計中能夠減少1mL,就顯得尤為重要。這樣,從管路設計、過濾器設計、大顆粒沉降優化、立體布局設計等多方面考慮,可以大大提升產品的收率。圖5為納米晶制備系統3D效果圖。

      由于灌裝機和制備系統的廠房布局問題,還需要綜合考慮移動罐的方案。


圖5 納米晶制備系統3D效果圖

3.4 產品沉降引起的均一性問題

       納米晶產品在制備過程,尤其是灌裝送液過程中會產生沉降。比如,終混罐灌裝過程中最后的藥液如何防止沉淀,灌裝緩沖罐中藥液沉降問題,灌裝管路中因為設備故障時間較長而導致沉降的問題等,因而無法保證裝量均一,且產品損失過多。針對這些問題都需要從工藝與設備的角度優化設計,防止沉降。圖6為帶循環防沉降灌裝方案示意圖。


圖6 帶循環防沉降灌裝方案示意圖

四、結語

       本文納米晶制備中,投料與無菌性問題、粒徑控制問題、收率與系統設計、產品沉降引起的均一性問題四大關鍵性問題進行探討,目的能對納米晶注射劑研發與生產相關領域有所幫助。東富龍公司樂意有對納米晶注射劑制備技術提供咨詢,可以從設備選擇、自控技術應用、工藝優化、系統設計,到交付生產提供一條龍服務。

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